מעורבות דלקתית של הכליות בזאבת אדמנתית מערכתית – לופוס נפריטיס

זאבת אדמנתית מערכתית (לופוס / SLE) היא מחלה דלקתית אוטואימונית כרונית. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים ומכלולים חיסוניים.

הנזק לרקמות והאיברים השונים נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והמכלולים החיסוניים השוקעים ברקמות שונות וגורמות לדלקת ברקמה/ איבר.

תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות.

מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות. אבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים.

הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות מלריה בכל החולים ותוספת טיפול בסטרואידים ו/או טיפול מדכא חיסון בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.  

מעורבות כליות בלופוס (לופוס נפריטיס)

מעורבות כלייתית בלופוס שכיחה ומופיעה ב- 30-60% מהלוקים במחלה אך, מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק
ב3-6% מהמקרים.

התהליך הדלקתי בכליות בלופוס קרוי נפריטיס ומתאפיין בתהליך דלקתי בפקעיות הכליה (יחידות הבנויות מרשת נימי דם המסננות את הפסולת מהדם), בצינוריות (טובולי) ובאזור הבין רקמתי (אינטרסטיטיום).

התהליך הדלקתי נובע משקיעת מכלולים חיסוניים באתרים שונים ברקמת הכיליה אשר מגייסים תאי דלקת לאזור ומשפעלים את מערכת חלבוני המשלים (Complement- C3, C4).

התהליך הדלקתי בכליות איננו מלווה בתסמינים אלא במקרים בהם יש אובדן כמות גדולה מאד של חלבון בשתן המובילה לירידת החלבון בדם ובעקבות זאת היווצרות בצקות עקב אגירת נוזלים.

חשוב לאתר מעורבות כלייתית מוקדם כדי לתת טיפול בהתאם ולמנוע התפתחות אי-ספיקת כליות המתפתחת בעד 30% מהחולים הלוקים בלופוס נפריטיס.

אבחון ואיתור מוקדם של לופוס נפריטיס

במטרה לאתר מוקדם לופוס נפריטיס כל מטופל עם לופוס נדרש/ת למעקב תקופתי הכולל בדיקת שתן כללית ותפקודי כליה.

לצורך אבחון נפריטיס בלופוס נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים בבדיקות שתן:

1. הפרשת חלבון בשתן (פרוטאינוריה) של 500 מ"ג או יותר ביממה (או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת dipstick).
2. גלילים בשתן (גלילים של כדוריות אדומות, גלילים גרנולרים או גלילים מעורבים)
3. המטוריה = כדוריות דם אדומות בשתן  (>5 RBC/ high power field)
4. לויקוציטוריה = כדוריות דם לבנות בשתן  (>5 WBC/ high power field)
   
   

ביופסית כליה – כאשר יש ממצאים בבדיקת שתן המעידים על תהליך דלקתי פעיל בכליות נדרשת ביופסית כליה כדי להעמיד את האבחנה, לסווג את סוג וחומרת הדלקת ולשלול מחלות כליה אחרות. 

 סיווג נפריטיס בלופוס:

מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בלופוס נפריטיס בממצאי הביופסיה על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי WHO המתייחס לשינויים בפקעיות.  סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות: 

• minimal mesangial lupus nephritis – Class I
• mesangial proliferative lupus nephritis – Class II 

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל עם משקע של מכלולים חיסוניים במשתית. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול מדכא חיסון.

• focal proliferative lupus nephritis- Class III  
• diffuse proliferative – Class IV 

סיווגים אלה מעידים על שינויים שגשוגיים תוך-נימיים (endocapillary proliferative) בפקעיות, עם משקע של מכלולים חיסוניים תת-אנדותליאליים (subendothelial). צורה זו של דלקת פקעיות הכליה בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול, המחלה מתקדמת לאי ספיקת כליות, על כן דרוש טיפול מדכא חיסון אינטנסיבי. מבחינה קלינית, צורה זו מתבטאת בהפרשת חלבון בשתן (פרוטאינוריה), משקע שתן המכיל תאי דם אדומים וגלילים ( משקע שתן נפריטי) ויתר לחץ דם.

• membranous lupus nephritis – Class V

סיווג זה מעיד על משקע של מכלולים חיסוניים תת-אפיתליאליים (subepithelial).
מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם הפרשת כמות גדולה של חלבון בשתן. לעיתים מתפתחת תסמונת הקרויה תסמונת נפרוטית אשר מתבטאת במכלול של הפרשת חלבון בשתן של מעל 3.5 ג״ר ביממה, מלווה בירידת חלבון האלובמין בדםֿ, עליה בכולסטרול בדם ובצקות, לרוב ברגליים וסביב העיניים. ב- Class V התפקוד הכלייתי לרוב שמור.

•  advanced sclerosing lupus nephritis – Class VI  

סיווג זה מעיד על הצטלקות (sclerosis) של 90% או יותר מהפקעיות. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול מדכא חיסון.

בנוסף לסיווג ההיסטולוגי ל- 6 הקבוצות הנ״ל, נהוג לדרג בביופסיה את מידת הפעילות הדלקתית (activity index) ומידת השינויים הכרוניים (chronicity index).

טיפול בלופוס נפריטיס

מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים משנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות הכוללות לעיתים סטרואידים במינונים גדולים וטיפולים מדכאי חיסון.

הגישה הטיפולית מבוססת על טיפול בהתאם למערכת או המערכות המעורבות וחומרת המחלה, תוך דגש על שליטה בפעילות המחלה מצד אחד ומניעת נזק מצטבר מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים מצד שני.

הטיפול בלופוס נפריטיס נקבע על פי ממצאי הביופסיה תוך התייחסות לסיווג (Class I- VI) ולפעילות/כרוניות בביופסיה.

• הטיפול בכל החולים כולל פלקווניל (hydroxycholoroquine (Plaquenil . פלקווניל היא תרופה נוגדת מלריה המקובלת כטיפול בסיסי אשר מומלץ בכל חולה לופוס באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופה זו מספר יתרונות חשובים. היא יעילה מאד לטיפול בעייפות האופיינית לחולי לופוס; בדלקת המפרקים; בהסתמנויות העוריות ובנשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, פלקווניל בעלת השפעה מייצבת על מחלה, מונעת התלקחויות ומפחיתה תמותה. בעבודות שונות אף הודגם כי הטיפול בפלקווניל מגביר את יעילות הטיפול מדכא החיסון בחולים הסובלים מלופוס נפריטיס ומפחית נזק מצטבר בלתי הפיך.
  
  
• בלופוס נפריטיס Class I, Class II – לא נדרש טיפול
  
  
• בלופוס נפריטיס Class III, Class IV – נדרש טיפול אינטנסיבי במטרה להשיג הפוגה ולמנוע הידרדרת לאי ספיקת כליות.
  
  
• בלופוס נפריטיס Class V – נדרש טיפול מדכא חיסון כאשר מדובר בפרוטאינוריה נפרוטית (מעל 3.5 ג״ר).
  במקרים בהם הפרוטאינוריה מתונה ניתן להסתפק בטיפול בתרופה המפחיתה את הפרשת החלבון, בתרופה ממשפחת מעכבי  ARB/ACE.
  אלו תרופות הנמצאות בשימוש לטיפול ביתר ל״ד והן גם מפחיתות הפרשת חלבון, ללא דיכוי חיסוני.  אך, אם למרות טיפול במעכב ARB/ACE למשך 3 חודשים נותרת הפרשת חלבון מעל 1 ג״ר ליום, מומלץ טיפול מדכא חיסון.
  
  
• בלופוס נפריטיס Class VI – מדובר בכליות מצולקות שלא יגיבו לטיפול על כן יש להימנע מטיפול בסטרואידים וטיפולים מדכאי חיסון הכרוכים בתופעות לוואי אפשריות.
  
  

הגישה הטיפולית בלופוס נפריטיס מבוססת על 2 שלבים:

1. השראת הפוגה – דרוש טיפול בסטרואידים במטרה להשרות הפוגה מהירה בשילוב עם טיפול מדכא חיסון.
2. אחזקת הפוגה – השאיפה היא להפחית סטרואידים ולשמר את ההפוגה באמצעות טיפול מדכא חיסון. טיפול זה ניתן לפרק זמן של 3 עד 5 שנים.
   
   

• קורטיקוסטרואידים
  קיימים מספר פרוטוקולים למתן סטרואידים אך במרבית המקרים ההמלצה לטיפול בלופוס נפריטיס כוללת מתן סטרואידים תוך ורידי בפולס (במינונים של 500-750 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות) ובהמשך, מעבר לסטרואידים במתן פומי (פרדניסון במינון של 0.5 מ״ג/ק״ג) עם ירדה הדרגתית במינון במהלך המעקב. השאיפה היא להפחית מינון עד ל- 7.5 מ״ג פרדניסון ליום או פחות כעבור 3 עד 6 חודשים מתחילת הטיפול.
  
  
• טיפולים מדכאי חיסון
  קיימים מספר טיפולים אפשריים העומדים לרשותנו כולל:

• סלספט, Mycophenolate Mofetil, MMF) Cellcept) – ניתן לרוב במינון של 2-3 ג"ר ליום לטיפול בלופוס נפריטיס
  (Class III, IV, V) לצורך השראת הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה.
  
  
• ציקלופוספאמיד (ציטוקסן, אנדוקסן) – קיימים שני פרוטוקולים לטיפול בציקלופסופאמיד בחולים עם נפריטיס: 
  * פרוטוקול ה – (NIH (high dose: במינון של 500-1000 מ"ג/ מ² שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך אחת ל- 3 חודשים למשך לפחות שנה לאחר שהושגה הפוגה.       
  *פרוטוקול ה – Eurolupus (low dose): במינון של 500 מ״ג אחתלשבועיים, סה"כ 6 עירויים ובהמשך טיפול אחזקה בעזרת סלספט או אימורן- סה"כ כ 3-5 שנים של טיפול.   
  
  
• אימורן (אזאתיופרין) – לרוב לא משמש היום להשראת הפוגה היות ופחות יעיל מסלספט או ציקלופוספאמיד. אך, אימורן משמש כטיפול אחזקה וחשיבותה בכך שניתן לטול אימורן במהלך הריון (דבר שלא ניתן לעשות עם סלספט או ציקלופוספאמיד). מינונים: 2.5 – 1.5 מ"ג/ק"ג.       
  
  
• טקרולימוס (פרוגרף, טקרוסל, מעכבי CNI) – יעיל בהשראת הפוגה, במיוחד ב- Class V.
  יש דיווחים בספרות על יעילות טיפול משולב בסלספט וטקרולימוס, במיוחד בחולים ממוצא אסיאתי עם תוצאות טובות. ההמלצות האירופאיות ממליצות שילוב זה כחלופה בחולים עם הפרשת חלבון בתחום הנפרוטי של מעל 3.5 ג״ר ליום. פותח לאחרונה תכשיר נוסף מעכב CNI הקרוי Voclosporin שאינו קיים היום בארץ. המחקרים הדגימו יעילות טובה של התרופה בלופוס נפריטיס, דומה לטקרולימוס עם פחות תופעות לוואי.
  
  
• בנליסטה (בלימומאב)- תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד ציטוקין ה- BLyS (B Lymphocyte Stimulating protein) המעודד חלוקה והתמיינות של תאי דם לבנים מסוג B  אשר אחראים על ייצור נוגדנים.  היא נמצאה יעילה לטיפול בלופוס נפריטיס כאשר ניתנת בשילוב עם סלספט. שילוב זה נמצא יעיל יותר מסלספט לבד בחולים עם מחלה מסוג Class III, IV.
  
  
• ריתוקסימאב (מבטרה) – תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונאלי כנגד  חלבון הקרוי CD20 המצוי על תאי B. תרופה זו גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6-9 חודשים.  יעילותה ב- SLE הודגמה בסדרות של חולי לופוס אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים. התרופה איננה רשומה להתוויה של לופוס נפריטיס אך ההנחיות הבינלאומיות לטיפול בלופוס נפריטיס ממליצות על מתן ריתוקסימאב במקרים שלא היתה תגובה מספקת לסלספט ולציקלופוספאמיד.
  
  

 טיפולים נלווים בלופוס נפריטיס

• מומלץ תוספת טיפול במעכבי ACE/ARB בכל חולה עם הפרשת חלבון בשתן מעל 500 מ״ג ליממה.
• מומלץ תוספת טיפול בסטטין במטופלים עם כולסטרול מוגבר.
• מומלץ טיפול לשמירת מסת העצם ומניעת אוסטאופורוזיס בסידן וויטמין D ובהתאם לצפיפות העצם לעיתים תרופות נוספות.
• אם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד חיוביים (APLA) ברמות גבוהות יש מקום לשקול טיפול מונע באספירין במינון של 75 – 100 מ״ג ליום.
• יש מקום לשקול טיפול נוגד קרישה במקרים בהם יש תסמונת נפרוטית ואלבומין נמוך בדם מתחת ל-20/ג״ר ליטר.
  
  

כתבה: פרופ׳ דפנה פארן, מנהלת היחידה לאשפוז יום ראומטולוגי, סגנית מנהלת המכון הראומטולוגי ומנהלת מרפאת הלופוס במכון הראומטולוגי, מרכז רפואי תל- אביב

להצטרפות לתפוצה בוואטסאפ

לצפייה בהרצאות על זאבת/לופוס

מדריך למטופלי לופוס

לדף הפייסבוק שלנו בנושא לופוס