תרגום מאמר חידושים והיבטים עתידיים בתסמונת בכצ'ט

המאמר הבא פורסם בכתב העת Archives of Rheumatology בדצמבר 2024.
סקירת המאמר ועדכונים חדשים בדף  "סקירה עדכנית על תסמונת בכצ'ט" >>

התרגום לעברית מוגש באדיבות עמותת עינבר לצרכי מידע והעמקה בלבד.

המקור מופיע בסוף הדף. התרגום נעשה בהתאם לרישיון השימוש של כתב העת. כל הזכויות שמורות למקור.
*מצורף גם מקרא של שמות מסחריים של התרופות המוזכרות במאמר.

 מחברים

Bercemhan Sulu¹, Gulen Hatemi¹²

¹ המחלקה לרפואה פנימית, היחידה לראומטולוגיה, הפקולטה לרפואה צ'רהפשה, אוניברסיטת איסטנבול-צ'רהפשה, איסטנבול, טורקיה

² מרכז המחקר לתסמונת בכצ'ט, אוניברסיטת איסטנבול-צ'רהפשה, איסטנבול, טורקיה


תקציר
תסמונת בכצ'ט היא דלקת של כלי דם משתנים (וסקוליטיס) המאופיינת במגוון רחב של תסמינים קליניים, הנובעים מדלקת המעורבת במספר איברים ומערכות בגוף. אף שחלה התקדמות ניכרת בהבנת הפתוגנזה והטיפול בתסמונת בכצ'ט, נותרו אתגרים בהשגת שליטה מיטבית במחלה ובמניעת סיבוכים ארוכי טווח. סקירה זו סוקרת את ההתקדמות העדכנית בטיפול בתסמונת בכצ'ט, תוך התמקדות בטיפולים מתפתחים ובכיווני עתיד. Apremilast, מעכב פוספודיאסטראז-4, נמצא מבטיח בטיפול בביטויים מוקוקוטניים, ובמיוחד בכיבים אוראליים. Tocilizumab, מעכב קולטני אינטרלויקין 6 (IL-6), הראה יעילות באוכלוסיות מסוימות, בעיקר בקרב מטופלים עם מעורבות עינית, אך השימוש בו במעורבות וסקולרית מחייב זהירות. הישנויות של כיבים אוראליים וגנטליים עשויות להיות מאתגרות במהלך טיפול ב-Tocilizumab. טיפולים חדשים נוספים, כגון מעכבי IL-17 (כולל Secukinumab ו-Ixekizumab), מעכב IL-12/23 (Ustekinumab) ומעכבי JAK (כגון Tofacitinib ו-Baricitinib), נמצאים בשלבי מחקר על מנת לבחון את יעילותם במסלולים דלקתיים ממוקדים. כיווני מחקר עתידיים כוללים פיתוח מטרות טיפול חדשות, מיצוי מיטבי של טיפולים קיימים באמצעות זיהוי קבוצות מטופלים שייהנו מהם, פיתוח כלים מדויקים להערכת פעילות המחלה, ויישום גישת טיפול לפי מטרה (treat-to-target) במטרה לשפר את תוצאות הטיפול ואיכות חיי המטופלים עם תסמונת בכצ'ט.

תסמונת בכצ'ט היא וסקוליטיס ייחודית, הקשורה לדלקת בעורקים ובוורידים בגדלים שונים.
המטופלים עשויים להופיע עם מחלה פעילה באחד או יותר מהתחומים הבאים:
נגעים בעור ובריריות, דלקת מפרקים, דלקת עיניים (אובאיטיס), מפרצות עורקיות או פקקת, פקקת ורידית, כיבים במערכת העיכול, ומעורבות של מערכת העצבים המרכזית.

מהלך המחלה משתנה בין מטופלים, כאשר גברים סובלים לרוב ממעורבות חמורה יותר – במיוחד בעיניים, בכלי דם ובמערכת העצבים המרכזית.
הביטויים הקליניים לרוב מתאפיינים בהתקפים וחולשה (relapsing-remitting), כאשר בשנים הראשונות לאחר הופעת המחלה יש לרוב יותר התקפים.
אצל מרבית המטופלים, פעילות המחלה נוטה לפחות לאחר מספר עשורים.

כל המאפיינים הללו חשובים בתכנון הטיפול, ומובילים לכך שהטיפול בתסמונת בכצ'ט שונה מאוד בין מטופלים – בהתאם לאיברים המעורבים, לחומרת המחלה ולמאפיינים אישיים נוספים.

אצל מטופלים עם מעורבות מוגבלת לעור ולריריות בלבד, העדפות המטופל קובעות האם יש צורך בטיפול מערכתי.
חלק מהמטופלים עם התקפים נדירים של נגעים עוריים וריריים עשויים להעדיף טיפול מקומי בלבד – למשל סטרואידים טופיקליים בתקופות ההחמרה.
אחרים עשויים להיעזר בקורס קצר של פרדניזולון במינון נמוך דרך הפה.

לעומת זאת, כאשר ההתקפים תכופים או מטרידים במיוחד, ייתכן שיהיה צורך בטיפול מערכתי ארוך טווח למניעת הישנות.
הטיפול המערכתי הראשוני במעורבות עור, ריריות ומפרקים הוא לרוב קולכיצין – בשל פרופיל היעילות והסבילות הטוב שלו אצל חלק ניכר מהמטופלים, וכן בזכות עלותו הנמוכה יחסית.

במקרים עמידים לטיפול, קיימות אופציות נוספות שהומלצו כולל Apremilastאזתיופרין, (Azathioprine), אינטרפרון-אלפא, תלידומיד, ו־חוסמי TNF (TNF inhibitors).

מטופלים עם מעורבות של איברים חיוניים דורשים טיפול במדכאי חיסון בנוסף לסטרואידים (glucocorticoids). השימוש בסטרואידים עשוי להשתנות ממינון בינוני של פרדניזולון דרך הפה ועד פולסים של מתילפרדניזולון דרך הווריד, למשך עד עשרה ימים – בהתאם לחומרת ההחמרה. קיימת עדיין מחלוקת בשאלה האם יש להעדיף מדכאי חיסון קונבנציונליים כמו אזתיופרין, ציקלוספורין A או מיקופנולט מופטיל, או שמא יש להעדיף תרופות ביולוגיות כמו חוסמי TNF כקו טיפול ראשון במעורבות של איברים מרכזיים.

למרות ההתקדמות בטיפול במטופלים עם תסמונת בכצ'ט, עדיין יש מקום לשיפור. מחקר עדכני הראה כי 19% מהמטופלים פיתחו לפחות נזק אחד במהלך חמש שנות מעקב במרפאה רב-תחומית ייעודית לתסמונת בכצ'ט. פיתוח אסטרטגיות ניהול טובות יותר, הכוללות תרופות חדשות ושימוש יעיל יותר באופציות טיפול קיימות, הוא חיוני להשגת תוצאות טובות יותר במחלה כרונית זו, הפוגעת באיברים ועלולה לסכן חיים, בעיקר בקרב צעירים.

בסקירה זו אנו מבקשים לסכם את המגמות החדשות בטיפול במטופלים עם תסמונת בכצ'ט, עם דגש מיוחד על טיפולים חדשים, נתונים עדכניים על גורמים מנבאים למחלה קשה שדורשת טיפול אגרסיבי יותר, והיבטים של מדידת פעילות המחלה. כמו כן, בכוונתנו להציג נקודות מבט עתידיות, כולל מאמצים לפיתוח אסטרטגיית טיפול מכוונת מטרה (treat-to-target) בתסמונת בכצ'ט.

מעכבי פוספודיאסטראז-4 (PDE4)

Apremilast היא התרופה הפומית הראשונה מקבוצת מעכבי פוספודיאסטראז-4 (PDE4) שנעשה בה שימוש לטיפול בתסמונת בכצ'ט, והיא הולכת ומתבססת כטיפול מבטיח. התרופה פועלת באמצעות העלאת רמות ה־cAMP התוך-תאיות, מה שמוביל לדיכוי ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון TNF-α, אינטרלויקין-17 (IL‑17) ו-IL‑8, ולהגברה של הציטוקין האנטי-דלקתי IL‑10. היעילות של Apremilast הוכחה תחילה במחלת הפסוריאזיס ודלקת מפרקים פסוריאטית, שם נצפה פרופיל בטיחות חיובי. בשנים האחרונות התרחב השימוש בתרופה גם לחולי תסמונת בכצ'ט, במיוחד לטיפול בכיבים בפה עמידים לטיפול.

שני ניסויים קליניים מרכזיים בחנו את השימוש ב-Apremilast בחולי תסמונת בכצ'ט. בניסוי פאזה 2 מבוקר שכלל 111 מטופלים עם כיבים פעילים בפה, קיבלו המשתתפים Apremilast במינון של 30 מ"ג פעמיים ביום או פלצבו במשך 12 שבועות, ולאחר מכן עברו כולם לשלב טיפול פעיל עד השבוע ה־24. Apremilast הפחיתה באופן משמעותי את מספר כיבי הפה ואת רמת הכאב עד השבוע ה־12, בהשוואה לקבוצת הפלצבו. בשבוע 12, 71% מהמטופלים שטופלו ב-Apremilast הגיעו לריפוי מלא של הכיבים, לעומת 29% בלבד בקבוצת הפלצבו.

ניסוי פאזה 3 רחב יותר אישש את הממצאים. במחקר זה, 207 מטופלים עם כיבים בפה שלא הגיבו לטיפולים קודמים חולקו באקראי לקבלת Apremilast או פלצבו למשך 12 שבועות. Apremilast הפחיתה באופן משמעותי את מספר הכיבים ואת עוצמת הכאב, עם שימור ההשפעה גם במהלך שלב ההארכה של המחקר. התרופה שיפרה גם את מדדי פעילות המחלה הכללית, כפי שנמדדו באמצעות טופס BDCAF (Behçet’s Disease Current Activity Form) ומדד BSAS (Behçet’s Syndrome Activity Scale), וכן נצפו שיפורים במדדי איכות החיים הקשורים לבריאות לפי סולם ה-Behçet’s Disease Quality of Life. נתונים אלו מדגישים כי ל-Apremilast יש השפעה רחבה מעבר להשפעה על כיבים בפה בלבד.

עדויות מהשטח תומכות בממצאים אלה. במחקר רב-מרכזי שכלל 51 מטופלים עם נגעים מוקוקוטניים עמידים, שניתנה להם Apremilast, דווח על שיפור מהיר ומתמשך בכיבי הפה ובכיבים באיבר המין, בנגעים בעור ובדלקת מפרקים. מחקר רטרוספקטיבי עדכני השווה בין Apremilast לבין חוסמי TNF במטופלים עם כיבים עמידים. נצפו שיעורי שיפור דומים במספר כיבי הפה לאחר 3 ו־6 חודשים ובשיעורי התגובה לכיבים באיבר המין, אך חוסמי TNF נמצאו יעילים יותר בטיפול בדלקת מפרקים.

Apremilast נחשבת תרופה בעלת סבילות טובה, עם פרופיל בטיחות עקבי בין מחקרים שנעשו על תסמונת בכצ'ט, פסוריאזיס ודלקת מפרקים פסוריאטית. תופעות הלוואי השכיחות כוללות תסמינים במערכת העיכול כגון שלשול ובחילה, כאבי ראש וזיהומים בדרכי הנשימה העליונות. לא דווח על מקרי מוות הקשורים בטיפול ב-Apremilast במחקרים הקליניים על תסמונת בכצ'ט.

Apremilast מהווה תוספת חשובה לאפשרויות הטיפול בתסמונת בכצ'ט, במיוחד עבור מטופלים עם כיבים בפה עמידים. היא מציעה איזון טוב בין יעילות לבטיחות בהשוואה לאימונוסופרסנטים מסורתיים ולתרופות ביולוגיות. עם זאת, נותרו אתגרים, ביניהם תת-הערכה של ההשפעה של כיבי הפה על איכות החיים והיעדר קריטריונים סטנדרטיים להגדרת שיפור קליני במחקרים. נדרש מחקר נוסף לבדיקת הפוטנציאל של Apremilast בשילוב עם טיפולים נוספים.

מחקר עדכני שבחן מעכב PDE4 נוסף, Roflumilast, מציע כי מדובר בתרופה מבטיחה נוספת לטיפול בתסמונת בכצ'ט. מחקר תצפיתי שכלל מטופלים עם תסמונת בכצ'ט ובעליהם מעורבות מוקוקוטנית הראה כי במהלך תקופת טיפול בת 12 שבועות ב־Roflumilast, נרשמה ירידה משמעותית במספר כיבי הפה ובשכיחות התפרצויות (flare-ups), אשר הוגדרו כהופעה של כיבים בפה או באיבר המין לאחר תקופה של הפוגה, בהשוואה לתקופות קודמות שבהן לא קיבלו כל טיפול או קיבלו טיפולים אחרים, לרבות Apremilast, קולכיצין, Dapsone ואדלימומאב. מחקרים מבוקרים נוספים נדרשים על מנת לבחון באופן אמין את תפקידו של Roflumilast, וכן את יעילותו במופעים רחבים יותר של תסמונת בכצ'ט.

חוסמי TNF

חוסמי TNF (tumor necrosis factor inhibitors) נמצאים בשימוש מוצלח בטיפול בחולי תסמונת בכצ'ט במשך למעלה משני עשורים. השימוש היעיל ביותר שלהם מבוסס יחסית במטופלים עם אובאיטיס. מחקר רנדומלי מבוקר עדכני השווה בין ציקלוספורין A, אינטרפרון-אלפא ואדלימומאב בקרב 270 חולי תסמונת בכצ'ט עם אובאיטיס. כל המטופלים קיבלו סטרואידים במקביל, שצומצמו בהדרגה. שיעור ההתקפים השנתי היה נמוך באופן מובהק בקבוצת אדלימומאב בהשוואה לציקלוספורין A, בעוד שלא נצפה הבדל מובהק בין אדלימומאב ואינטרפרון-אלפא, או בין אינטרפרון-אלפא לציקלוספורין A.

בניסוי השוואתי נוסף חולקו חולי תסמונת בכצ'ט באקראי לקבלת אינפליקסימאב או אינטרפרון-אלפא. תוצאת היעד העיקרית, שהייתה ציון BDCAF בשבוע 12, הייתה דומה בשתי הקבוצות, עם הבדל ממוצע של 0.13 (רווח סמך של 80%: ‎–0.19 עד 0.46). גם תוצאות המשנה היו דומות. ההשפעה על הפחתת השימוש בקורטיקוסטרואידים הייתה מעט טובה יותר בקבוצת אינטרפרון-אלפא, שבה 44% מהמטופלים הפסיקו את הטיפול בקורטיקוסטרואידים, לעומת 20% מהמטופלים בקבוצת אינפליקסימאב. הסבילות לטיפול הייתה מעט טובה יותר בקבוצת אינפליקסימאב.

הצטברות של עדויות תומכת בשימוש בחוסמי TNF גם עבור תחומים נוספים של איברים. מחקר רנדומלי מבוקר השווה בין ציקלופוספמיד ואינפליקסימאב בקרב 37 מטופלים עם מעורבות וסקולרית ו-15 עם מעורבות של מערכת העצבים. תוצאת היעד העיקרית הייתה תגובה מלאה בשבוע 22, שהוגדרה כפתרון מלא של כל הסימפטומים הקליניים, רמת CRP תקינה, הפוגה רדיולוגית, ומינון פרדניזון של לכל היותר 0.1 מ”ג/ק”ג/יום. למרות שמספר המשתתפים היה קטן, נמצא הבדל מובהק בין שתי הקבוצות, עם עדיפות לאינפליקסימאב הן מבחינת הבטיחות והן מבחינת היעילות. תגובה מלאה של המעורבות הווסקולרית נצפתה ב-56% מהמטופלים שקיבלו ציקלופוספמיד וב-94% מהמטופלים שקיבלו אינפליקסימאב. בקרב 15 המטופלים עם מעורבות של מערכת העצבים, שיעור התגובה המלאה היה 57% בקבוצת ציקלופוספמיד ו-71% בקבוצת אינפליקסימאב.

תגובה חיובית זו שנצפתה עם אינפליקסימאב במטופלים עם מעורבות וסקולרית במחקר זה הייתה טובה אף יותר בהשוואה לנתוני אמת שפורסמו בעבר. מחקר רטרוספקטיבי שתיאר קבוצת מטופלים בת 127 איש עם מעורבות וסקולרית, שטופלו באינפליקסימאב, הראה שיעור הפוגה כולל של 73% בחודש השישי ו-63% בחודש ה-12. שיעור ההתקפים הכולל היה 13% לאורך מעקב ממוצע של 28 חודשים. שיעורי ההפוגה היו גבוהים יותר, ושיעורי ההתקפים נמוכים יותר, בקרב מטופלים עם מעורבות של עורק הריאה ופקקת ורידית, לעומת מטופלים עם מעורבות של עורקים פריפריים.

חוסמי TNF עשויים גם לשנות את מהלך המחלה של תסמונת בכצ'ט, על ידי מניעת הופעה של מעורבות חדשה באיברים. מחקר שבחן את הופעתה של מעורבות חדשה באיברים חיוניים במהלך טיפול באדלימומאב מצא כי רק 14 מתוך 335 מטופלים (4%) שטופלו באדלימומאב פיתחו ביטוי מחלה חדש. גם עבור אינפליקסימאב דווחו שיעורים נמוכים במחקר קודם, שבו 19 מתוך 282 מטופלים (7%) עם תסמונת בכצ'ט שטופלו באינפליקסימאב פיתחו ביטוי חדש של המחלה לאורך מעקב חציוני של 30 חודשים.

Tocilizumab

מחקר תצפיתי רטרוספקטיבי רב-מרכזי מצרפת בחן את התוצאות בקרב קוהורטה של 204 מטופלים עם אובאיטיס לא זיהומית, עמידה לטיפול, אשר לוותה בבצקת מקולרית, וטופלו באדלימומאב (39.2%), אינפליקסימאב (33.4%) ו-Tocilizumab (26.9%). משך המעקב החציוני היה 74.5 חודשים (טווח: 37–137), והגיל החציוני של הקבוצה היה 40 שנים (טווח: 28–58). המטופלים בקבוצת Tocilizumab היו מבוגרים משמעותית (p=0.03), כאשר 76% מהם טופלו בעבר בחוסמי TNF. נדרש טיפול משולב עם סטרואידים או DMARDs (תרופות אנטי-ראומטיות משנות מחלה) ב-40% מהמטופלים בקבוצת Tocilizumab, לעומת 89.7% בקבוצת חוסמי TNF.

לאחר שישה חודשי טיפול, הושגה תגובה מלאה ב-24.5% מהמטופלים, עם שיעורים של 21.8% בקבוצת חוסמי TNF ו-35.8% בקבוצת Tocilizumab. לא נמצאו הבדלים ביעילות בין אדלימומאב לאינפליקסימאב, ולא בתוך קבוצת Tocilizumab לפי דרך המתן. Tocilizumab נמצא קשור באופן בלתי תלוי להשגת תגובה מלאה, עם יחס סיכויים של 2.10 (95% CI: 1.06–4.06; p=0.03). ההשפעה על הפחתת סטרואידים הייתה דומה בין הקבוצות: ב-Tocilizumab המינון היומי החציוני ירד מ-15 מ"ג (טווח: 8–20) ל-10 מ"ג (טווח: 0–40) לאורך שישה חודשים (p=0.006).

היו מקרים של חזרת מחלה ב-44.6% מהמטופלים, עם זמן חציוני להישנות של 41 חודשים. משך השליטה במחלה היה חציוני של 12 חודשים (טווח: 6.8–28.5) בקבוצת חוסמי TNF ו-11 חודשים (טווח: 6–15.3) בקבוצת Tocilizumab.

ראוי לציין כי הקוהורטה הייתה הטרוגנית, והיו הבדלים משמעותיים בגורמים האתיולוגיים הבסיסיים בין קבוצות חוסמי TNF ו-Tocilizumab. רק 17.2% מהמטופלים היו עם תסמונת בכצ'ט, כאשר 91.4% מהם טופלו בחוסמי TNF. סיכון לפרוגנוזה ראייתית ירודה היה גבוה פי שלושה בקרב מטופלים עם בכצ'ט לעומת אלו עם אובאיטיס אידיופתית, מה שמדגיש את חומרת המעורבות העינית בקבוצה זו. עם זאת, תסמונת בכצ'ט הייתה קשורה באופן הפוך לסיכון להישנות (HR: 0.40; 95% CI: 0.21–0.77; p=0.007).

מחקר נוסף על קבוצה הומוגנית יותר של חולים עם אובאיטיס על רקע בכצ'ט ובצקת מקולרית, מצא כי לא היו הבדלים מובהקים בין אדלימומאב, אינפליקסימאב ו-Tocilizumab, כאשר חלוקת הטיפול הייתה מאוזנת יותר. יש צורך במחקרים נוספים כדי לקבוע אילו קבוצות חולים עשויות להפיק תועלת מ-Tocilizumab, מאחר שתועדו שלושה מקרים של פנאובאיטיס עמידה שלא הגיבה לטיפול זה.

מחקר נוסף בחן 11 מטופלים עם נוירו-בכצ'ט, 54.5% מהם מקבוצה היסטורית שלא הגיבה היטב לטיפולים קודמים (קונבנציונליים או ביולוגיים). לכולם היו נגעים פרנכימטיים וכיבים בפה, ול-72.7% גם נגעים בעור. ב-72.7% מהמקרים תועדה היסטוריה של שימוש במגוון תרופות מדכאות חיסון. שבעה קיבלו טיפול בפולסים, שמונה קיבלו ציקלופוספמיד וחמישה טופלו באינפליקסימאב. משך המעקב הממוצע היה 13.1±10.2 חודשים. שני מטופלים השיגו תגובה מלאה, וכלל המטופלים הראו שיפור כלשהו, כאשר ארבעה הגיעו להפוגה רדיולוגית. הטיפול אפשר הפחתה של סטרואידים ואימונוסופרסנטים, וירידה מובהקת במדדי פעילות המחלה והתפקוד, כפי שנמדד על ידי BDCAF (p=0.004) ו-Rankin (p=0.005). לאחר מתן חציון של שתי מנות Tocilizumab, רמות IL-6 בנוזל השדרה ירדו משמעותית בחמישה מטופלים (p=0.048), והראו קשר עם ציון BDCAF (p=0.017). יש צורך במחקרי המשך ארוכי טווח כדי להעריך את יעילות Tocilizumab במעורבות נוירולוגית, שכן מדובר במדד פעילות שניתן לעקוב אחריו.

תופעה נדירה של עמילואידוזיס מסוג AA דווחה בשני מטופלים עם תסמונת בכצ'ט לא פעילה, שהייתה להם היסטוריה של מעורבות עינית ו/או רירית-עורית. בשניהם, החלבון בשתן – מדד לנזק באיבר המטרה שנגרם מהעמילואידוזיס – השתפר בעקבות טיפול ב-Tocilizumab.

קיימים דיווחים סותרים על יעילות Tocilizumab במעורבות וסקולרית של תסמונת בכצ'ט. סדרת מקרים שכללה שבעה מטופלים, כולם עם היסטוריה של שימוש קודם לפחות בתרופה ביולוגית אחת, תיארה הישנויות וסקולריות לאחר חציון של שישה חודשי טיפול ב-Tocilizumab. אף אחד מהם לא חווה אירוע וסקולרי חמור בתקופה שלפני התחלת הטיפול, אשר ניתן בעקבות עלייה במדדי דלקת, ללא עדות להחמרה וסקולרית. הגיל החציוני בתחילת הטיפול היה כ־47 שנים, ומשך המחלה החציוני היה 20 שנה. בין הביטויים שתועדו היו פקקת חדשה, הופעת מפרצות עורק הריאה חדשות, והחמרה של תסמינים ריריים-עוריים – לעיתים מבלי שהמדדים הדלקתיים יהיו מוגברים, ככל הנראה בגלל ההשפעה של עיכוב IL‑6. עם זאת, תיעוד של דלקת אאורטה הגיב היטב לטיפול. ממצא זה נתמך על ידי 17 מקרים נוספים מהספרות, בהם נצפתה מעורבות של האאורטה וענפיה, בניגוד למעורבות של עורקי הריאה או ורידים.

סיבוך מאתגר אפשרי במהלך טיפול ב-Tocilizumab הוא התפרצות מחודשת של תסמינים מוקוקוטניים, שלעיתים מחייבת הפסקת הטיפול. כמו כן, תועדו כיבים עמוקים באיליום הסופי הדומים לאלו שנצפים במעי בתסמונת בכצ'ט. ההבדלים בתגובת הטיפול באיברים השונים עשויים לנבוע מהבדלים במנגנוני המחלה באיברים שונים בתסמונת בכצ'ט.

Secukinumab

מחקר SHIELD, אשר בחן את היעילות של Secukinumab בטיפול באובאיטיס פנא-עינית ואחורית הקשורה לתסמונת בכצ'ט, לא הצליח להשיג את תוצאת היעד העיקרית של שליטה יעילה באובאיטיס. בעקבות זאת, הופסק המחקר מוקדם מהמתוכנן, יחד עם שני מחקרים רנדומליים מבוקרים נוספים שבחנו את Secukinumab באובאיטיס שאינה קשורה לבכצ'ט: מחקרי INSURE ו-ENDURE. תופעות הלוואי החמורות השכיחות ביותר שדווחו במחקר SHIELD היו החמרות של תסמונת בכצ'ט שאינן עיניות, אובאיטיס, ונגעים פפולופוסטולריים.

Fagni ועמיתיו חקרו את היעילות של Secukinumab בקרב 15 מטופלים עם מחלה פעילה שכללה מעורבות מוקוקוטנית ומפרקית, לאחר כישלון בטיפול לפחות בחוסם TNF אחד. פרופיל המטופלים במחקר זה שונה מאוכלוסיית בכצ'ט הטיפוסית, כאשר מתוך 15 המטופלים, 13 היו נשים. בכל המטופלים נצפו אפתות בפה ומעורבות מפרקים פריפריים, ואילו מעורבות מפרקים אקסיאליים ומעיים הופיעה ב-60% מהמטופלים (9 מתוך 15). הגיל החציוני לתחילת הטיפול ב-Secukinumab היה גבוה יחסית – 51.4 שנים (טווח: 45.9–61.7). עד החודש השלישי לטיפול נצפתה ירידה כללית בציוני BDCAF, יחד עם הפחתה משמעותית בכיבים אורו-גניטליים ושיפור במעורבות מפרקית ומעיים. עד החודש השישי, 13 מטופלים (86.7%) השיגו תגובה מלאה או חלקית. מתוך 11 מטופלים (84.6%) שהשיגו הפוגה קלינית ממושכת עם מעקב של יותר משישה חודשים, 54.5% לא קיבלו כלל טיפול בסטרואידים, בעוד שהמטופלים האחרים קיבלו פרדניזון במינון של 5 מ"ג ביום. בסך הכול דווחו תשעה התקפים חוזרים, מתוכם שניים בקרב מטופלים שקיבלו מינון של 150 מ"ג בחודש, ושבעה בקרב אלו שקיבלו 300 מ"ג בחודש. עם זאת, בקרב מטופלים שהיו במעקב של למעלה משנה, חלה עלייה בהתקפים מוקוקוטניים ומפרקיים, אם כי לא נצפו התקפים סיסטמיים. תגובה מלאה הושגה בכל המקרים שעבורם היה מידע מעקב זמין – או באופן ספונטני, או לאחר העלאת מינון Secukinumab, או בשילוב עם מתוטרקסאט.

דווחו מקרים של התפרצות חדשה של תסמונת דמוית בכצ'ט או של החמרה במעורבות מעיים במהלך טיפול ב-Secukinumab. לא ברור אם תופעות אלו הן תוצאה פרדוקסלית של הטיפול או נטייה קיימת שהוחמרה, מאחר שהתסמינים חלפו לאחר הפסקת הטיפול, ובשל הקשר האפשרי לעומס גנטי של HLA בקרב המטופלים. התסמינים השכיחים ביותר בהתפרצות של תסמונת דמוית בכצ'ט כוללים חום, כיבים בפה ובאיבר המין, ואילו החמרות במערכת העיכול שכיחות יותר בקרב מטופלים עם תסמונת בכצ'ט ידועה מראש.

Ustekinumab

Ustekinumab הוא נוגדן חד-שבטי מהונדס אנושית הפועל כנגד תת-היחידה p40 של אינטרלויקין-12 ואינטרלויקין-23, ובכך מונע את קישורם לקולטנים על תאי T, תאי BK ותאים מציגי אנטיגן. היעילות והבטיחות של Ustekinumab שהוכחו במחלת קרוהן מדגישות את הפוטנציאל שלו כטיפול מבטיח גם בתסמונת בכצ'ט. עם זאת, המידע הקיים על השימוש בו בתסמונת בכצ'ט עדיין מוגבל. שלושה מחקרים הדגימו שיפור משמעותי בכיבים אוראליים עמידים לקולכיצין ובמעורבות מפרקית נלווית, אשר לעיתים מופיעים באותו אשכול קליני, תוך שמירה על פרופיל בטיחות חיובי.

Mirouse ועמיתיו חקרו 30 מטופלים עם כיבים אורוגניטליים פעילים, כאשר ציון המדד BSAS החציוני היה 70 (טווח בין-רבעוני 50–70) בעת ההכללה למחקר. המספר החציוני של כיבים אוראליים היה 2 (טווח 2–3), ומספר המפרקים הרגישים החציוני היה 6 (טווח 4–8), כאשר ב־53% מהמטופלים הייתה מעורבות מפרקית בעת ההכללה. הגיל החציוני לתחילת הטיפול ב-Ustekinumab היה 39 שנים (טווח בין-רבעוני 33–45). מחצית מהמטופלים השתמשו גם בקולכיצין, ו־53% השתמשו בסטרואידים במינון יומי חציוני של 11 מ"ג (טווח 10–16). המחקר הראה השפעה ניכרת להפחתת השימוש בסטרואידים: 25% מהמטופלים הפסיקו את השימוש בסטרואידים עד השבוע ה־12, והנתון עלה ל־38% בתום 12 חודשי מעקב. שיעור התגובה המלאה עלה מ־60% ל־76.7% לאחר 12 חודשים, כאשר ציון BSAS פחת פי שבעה.

ניסוי STELABEC, מחקר פאזה 2 פרוספקטיבי ופתוח, כלל מטופלים עם כיבים אוראליים ו/או גניטליים חוזרים ועמידים לקולכיצין. במחקר השתתפו 15 מטופלים, מתוכם תשעה גברים, בגיל ממוצע של 35.5±9.5 שנים. בשבוע 24, מספר הכיבים בפה ירד בממוצע ב־85%, ו־73.3% מהמטופלים השיגו תגובה קלינית, כאשר ב־60% מהמקרים הושגה תגובה מלאה. נרשמה ירידה מובהקת במספר הכיבים בפה (p=0.0017) ובציון כאב ממוצע לפי סולם VAS (p=0.0005), לצד שיפור במדדי פעילות המחלה ואיכות החיים (p<0.05). עד השבוע ה־52 נשמרו השיפורים במדדי המחלה ובאיכות החיים, וכן נשמר שיעור גבוה של תגובה מלאה. שלושה מתוך ארבעה מטופלים שהיו בעלי רמות CRP מוגברות (חציון 13 מ"ג/ליטר), שנקשרו לתגובה ירודה, עברו לטיפול חלופי.

בשנת 2017, Mirouse ועמיתיו ערכו מחקר ראשוני שהראה כי Ustekinumab הפחית ביעילות את רמות אינטרלויקין-12 ו־17 בסרום בקרב מטופלים עם כיבים אוראליים עמידים לקולכיצין (p=0.008). המחקר כלל 14 מטופלים עם כיבים אוראליים וגניטליים, מתוכם 60% גברים, בגיל חציוני של 39 שנים. בשבוע 12, 69.2% מהמטופלים השיגו הפוגה מלאה. נרשמה ירידה מובהקת בפעילות המחלה לפי מדד BSAS (p=0.01). נמצאה גם השפעה להפחתת שימוש בסטרואידים – המינון היומי החציוני ירד ב־41% (p=0.02). עם זאת, 29% מהמטופלים חוו התקפים חוזרים כבר כחמישה חודשים לאחר תחילת הטיפול (טווח בין-רבעוני 2–9.8 חודשים).

מעכבי JAK

מחקרים ראשוניים מסין שבחנו את Tofacitinib ו־Baricitinib הדגימו הצלחה בהשגת הפוגה במעורבות וסקולרית של תסמונת בכצ'ט; עם זאת, Tofacitinib לא הצליח להשיג הפוגה במקרים של מעורבות מעיים. מחקר שבחן את היעילות של Baricitinib, מעכב JAK 1/2, במטופלים עם מעורבות וסקולרית עמידה לטיפול, כלל 17 חולים עם מעורבות ורידית, עורקית או לבבית בשיעורים של 23.5%, 35.3% ו־47.1% בהתאמה. שלושה-עשר מהמטופלים טופלו בעבר בציקלופוספמיד, ושבעה מהם גם בתרופות ביולוגיות מסוג TNF inhibitors. לאחר ממוצע של 10.7±5.3 חודשי טיפול במינון של 2 מ"ג ליום של Baricitinib, נצפתה ירידה במדדי הדלקת וכן הפחתה בציוני BDCAF, כאשר שיעור התגובה המלאה עמד על 88.2%. שבעה מהמטופלים (53.8%) טופלו במינון של לכל היותר 5 מ"ג פרדניזון ביום. בקרב שבעה מטופלים שעברו הדמיה חוזרת, חמישה הציגו שיפור בממצאים הווסקולריים.

מחקר ראשוני נוסף בחן את השימוש ב־Tofacitinib בקרב 13 מטופלים עמידים לטיפול. שישה מהם סבלו ממעורבות מעיים, חמישה ממעורבות וסקולרית או לבבית, ושניים ממעורבות מפרקית. עשרה מהמטופלים טופלו בעבר בציקלופוספמיד, ושישה קיבלו תרופות ביולוגיות. הציון החציוני של BDCAF עמד על 5 (טווח בין-רבעוני 4–5). לאחר חציון של שמונה חודשי טיפול (טווח 5.5–19), המטופלים עם מעורבות מפרקית או וסקולרית השיגו הפוגה קלינית ורדיולוגית. בקרב שלושה מטופלים עם מעורבות מעיים בלתי סיבוכתית, אשר לא הגיבו לציקלופוספמיד ולתלידומיד, אחד הציג שיפור. לעומת זאת, חולה עם סיבוך של פרפורציה ויצירת פיסטולה, אשר היה עמיד גם לטיפול ביולוגי, הציג החמרה. יעילותו של Tofacitinib במעורבות מעיים מסובכת של תסמונת בכצ'ט אינה נראית מבטיחה, בדומה להשפעתו במחלת קרוהן. עם זאת, ארבעה מטופלים שלא טופלו קודם לכן בתרופות ביולוגיות, ואובחנו עם תסמונת בכצ'ט מעיתית בלתי סיבוכתית, השיגו הפוגה מלאה תחת טיפול ב־Tofacitinib. במקרה נוסף שתואר, חולה עם היסטוריה של פרפורציה מעיתית השיג שיפור.

מחקר נוסף שבחן את Baricitinib עבור מטופלים עם תסמונת בכצ'ט מעיתית פעילה, כלל 13 מטופלים עם כיבים פעילים או פיסטולות. Baricitinib ניתן במינון התחלתי של 2–4 מ"ג בהתאם לחומרת המחלה, כפי שנמדדה במדד DAIBD (Disease Activity Index for Behçet’s Disease), במדד גלובלי בן 4 דרגות לתסמיני מערכת העיכול, ובמדדי אנדוסקופיה. במהלך מעקב חציוני של 11 חודשים (טווח בין-רבעוני 9–14), הוגדל המינון ל־4 מ"ג עבור ארבעה מטופלים שהגיבו בצורה לא מספקת למינון הנמוך, בעוד שמטופלים שהשיגו הפוגה קלינית עברו להורדת מינון. שיעור ההפוגה המלאה עמד על 76.9% (10 מתוך 13), ונרפוי רירית נצפה ב־66.7% (6 מתוך 9). מדדי DAIBD ירדו באופן מובהק לאחר חציון של חמישה חודשי טיפול. בקרב עשרה מטופלים שטופלו גם בסטרואידים, המינון החציוני ירד מ־15 מ"ג ליום ל־8.75 מ"ג ליום (p=0.016). גם מדדי הדלקת השתפרו, עם ירידה מובהקת ברמות CRP (p=0.017).

תוארו גם מקרים בודדים שבהם טיפול ב-Upadacitinib הביא להפוגה קלינית, וכן מקרה נוסף שבו נשמרה הפוגה שהושגה קודם לכן באמצעות Baricitinib, אצל מטופל עמיד לחוסמי TNF עם תסמונת בכצ'ט מעיתית. Upadacitinib הביא להפוגה גם במטופל עם ספונדילו-ארתריטיס ותסמונת בכצ'ט, עם ביטויים מוקוקוטניים, מפרקיים ועיניים, אם כי ההשפעה על המעורבות העינית לא פורטה. במחקר פרוספקטיבי יחיד שנבדקה בו היעילות של Upadacitinib למעורבות עינית, לא הודגמה השפעה להפחתת שימוש בסטרואידים, ככל הנראה בשל הטרוגניות הקבוצה שנבדקה, שכללה רק מקרה אחד של אובאיטיס על רקע בכצ'ט (קדמית). לעומת זאת, Tofacitinib הראה השפעה להפחתת שימוש בסטרואידים והשגת הפוגה במקרים של מעורבות עינית עמידה.

שימוש במעכבי JAK בקרב מתבגרים עדיין אינו ברור, כפי שמדגים מקרה שתואר ובו אחד משני מטופלים עם בצקת מקולרית עמידה לאדלימומאב, שטופלו ב־Upadacitinib, היה מתבגר שפתח תופעות לוואי קלות. תופעות הלוואי שדווחו במחקרים על Baricitinib כללו אנמיה, פגיעה כבדית, נוירופתיה היקפית, כשל שחלתי מוקדם ואוסטיאופורוזיס – תופעות שעשויות להגביל את השימוש בו באוכלוסיית ילדים ובני נוער.

אסטרטגיות "הדרגתיות" או "ישירות" לטיפול במעורבות איברים מרכזיים בבכצ'ט

האסטרטגיה הטיפולית המסורתית לשימוש במדכאי חיסון בקרב מטופלים עם מעורבות של איברים חיוניים הייתה להתחיל בתרופה קונבנציונלית, כגון אזתיופרין. במקרה של הישנות או כישלון בהשגת הפוגה, היה נהוג לעבור לתרופה ביולוגית כמו אינטרפרון-אלפא או חוסם TNF, או להוסיף תרופה קונבנציונלית נוספת כגון ציקלוספורין A, בעיקר במטופלים עם אובאיטיס. יוצאת דופן לגישה זו הייתה מעורבות של עורקים או ורידים גדולים, שבהם התרופה המועדפת הייתה ציקלופוספמיד. עם השנים, הגישה הזו – המכונה "step-up" – השתנתה, וכיום יותר מטופלים מטופלים מראש בתרופות ביולוגיות.

הרציונל מאחורי גישת ה-step-up הוא שלמעלה ממחצית מהמטופלים מגיבים היטב למדכאי חיסון קונבנציונליים. נתוני אמת מקבוצת מטופלים עם אובאיטיס על רקע תסמונת בכצ'ט הראו כי 59% מהמטופלים השיגו שליטה במחלה תחת טיפול באזתיופרין ו/או ציקלוספורין A. מחקר פרוספקטיבי על מטופלים עם תסמונת בכצ'ט שחוו לראשונה פקקת ורידים עמוקה הראה כי 55% מהם היו חופשיים מהתקפים חוזרים במהלך מעקב ממוצע של 41 חודשים תחת טיפול באזתיופרין. מחקר רטרוספקטיבי נוסף על מטופלים עם מעורבות מעיים הראה שכשני שלישים מהם הגיבו היטב לתרופות ממשפחת 5-ASA עם או בלי אזתיופרין. על בסיס מחקרים אלה, ניתן לטעון כי אם כל המטופלים עם מעורבות איברים יקבלו מראש טיפול ביולוגי, יותר ממחצית מהם ישתמשו בתרופות ביולוגיות שלא לצורך.

מן הצד השני, מחקר רטרוספקטיבי בקרב חולי בכצ'ט עם אובאיטיס הראה כי מטופלים שקיבלו אדלימומאב בנוסף לאימונוסופרסנטים קונבנציונליים כטיפול התחלתי השיגו תוצאה ראייתית טובה יותר בהשוואה לאלו שטופלו רק באימונוסופרסנטים קונבנציונליים. לדעתנו, ההחלטה בין גישת step-up או step-down תלויה בגורמים אינדיבידואליים המנבאים את תוצאת הטיפול.

תצפיות עדכניות מצביעות על כך שמטופלים עם אובאיטיס על רקע תסמונת בכצ'ט, אשר סובלים מערפול משמעותי בזגוגית העין, נגעים דלקתיים באזורים מרכזיים, דליפה נרחבת בצילום פלואורסצאין ודלקת פעילה בנוסף לירידה בחדות הראייה כתוצאה מנזק מבני מאירועים קודמים – עשויים להתאים לטיפול ראשוני אגרסיבי. מטופלים עם מפרצות עורקיות או פקקת ורידים גדולים, כמו גם פקקת תוך-לבבית, טופלו כבר בעבר בציקלופוספמיד כטיפול השרשתי. הנתונים העדכניים שצוינו לעיל מצביעים על כך שאינפליקסימאב עשוי להיות חלופה טובה למטופלים אלה, הן כטיפול השרשתי והן כטיפול אחזקה.

נדרשים מחקרים נוספים שיזהו בצורה מדויקת את אותם מטופלים הנמצאים בסיכון גבוה למחלה קשה ולנזק מצטבר, כדי שניתן יהיה לבחור בהם מראש למתן טיפול ביולוגי מוקדם.

הערכת מחלה

הערכה אמינה של מצב המחלה היא חיונית לגיבוש אסטרטגיית טיפול טובה. האתגרים בהערכת מחלה בקרב מטופלים עם תסמונת בכצ'ט כוללים שונות רבה בתוצאות ובכלי המדידה הקיימים, וכן היעדר הגדרות סטנדרטיות למצבים קליניים כמו התלקחות, הפוגה או תגובה לטיפול. כדי להתמודד עם אתגרים אלה, קבוצת העבודה של OMERACT לתסמונת בכצ'ט נקטה בתהליך רב-שלבי, שכלל סקירה שיטתית של הספרות, קבוצות מיקוד שכללו מטופלים, רופאים וחוקרים, וכן תהליך דלפי בן שלושה שלבים. כתוצאה מכך, גובשה ליבת תחומים (Core Set of Domains). המאמצים נמשכים כעת כדי לזהות כלי מדידה התואמים לאותם תחומים, במטרה לפתח ערכת מדדים אחידה לתוצאים בתסמונת בכצ'ט. אף כי המטרה המרכזית בפיתוח ערכה כזו היא לתאם בין מחקרים קליניים, היא עשויה גם לשפר את ההערכה הקלינית השוטפת של המטופלים בפרקטיקה היומיומית.

פיתוח אסטרטגיית “Treat-to-Target”

אסטרטגיות טיפול מכוונות מטרה (treat-to-target) פותחו במספר מחלות ראומטיות, תחילה בדלקת מפרקים שגרונית. גישה זו כוללת קביעת יעדי טיפול הנחשבים כמנבאים לתוצאות טובות בטווח הארוך, הגדרת מרווחי זמן וכלים למעקב אחר השגת היעדים, וגיבוש אסטרטגיות קבועות מראש לשינוי בטיפול כאשר היעד אינו מושג. גישה מסוג זה, שנועדה לשמר את איכות החיים בטווח הקצר ולמנוע נזק בטווח הארוך, רצויה גם עבור תסמונת בכצ'ט. עם זאת, קיימים אתגרים. אופייה ההטרוגני של תסמונת בכצ'ט מקשה על הגדרה של יעד אחיד שיתאים לכלל המטופלים, שכן לכל אחד עשויה להיות מעורבות באיברים שונים וברמות חומרה שונות. נוסף על כך, תדירות המעקב והדרגתיות השינויים בטיפול כאשר היעד לא מושג – משתנים בהתאם לאיבר המעורב. בשלב זה, נעשים מאמצים לזהות את התוצאות ואת כלי המדידה שיכולים לשמש כיעדים ישימים. אימות של יעדים אלו, המבוסס על נתונים, ידרוש עבודה רב-תחומית ורב-לאומית כדי להבטיח שהם ישימים, מהימנים ומנבאים תוצאות בטווח הארוך. לאחר מכן, יהיה צורך במחקרים שישוו את התוצאות ארוכות הטווח בקרב מטופלים שטופלו לפי אסטרטגיות treat-to-target מול אלו שקיבלו טיפול רגיל.

סיכום

למרות התקדמות משמעותית שנרשמה בניהול תסמונת בכצ'ט, עדיין קיימת דרישה לטיפולים יעילים ובטוחים יותר. מעבר לטיפולים חדשים שממשיכים להתפתח, שיפור השימוש באפשרויות הטיפול הקיימות – באמצעות הערכת סיכונים טובה יותר, ומעקב הדוק יותר אחר המטופלים תוך פיתוח כלי מדידה חדשניים לתוצאים – עשוי לשפר את תוצאות הטיפול ואיכות החיים. מחקר מתמשך וניסויים קליניים חיוניים להעמקת ההבנה של מחלה מורכבת זו ולפיתוח אסטרטגיות טיפול חדשות.

סקירת המאמר ועדכונים חדשים בדף  "סקירה עדכנית על תסמונת בכצ'ט" >>

הצהרת שיתוף נתונים: הנתונים התומכים בממצאי סקירה זו זמינים מהמחברת האחראית, לפי בקשה סבירה.

תרומת הכותבים: כתיבת המאמר – B.S., G.H.; תיקונים ואישור סופי – G.H.

הצהרת ניגוד עניינים: G.H. קיבלה מענקי מחקר, תשלום עבור הרצאות או ייעוץ מחברות Abbvie, Amgen, Boehringer Ingelheim, Deva Pharmaceuticals, Novartis, Pfizer, Soligenix, ו־UCB Pharma.

מימון: המחברים לא קיבלו מימון עבור סקירה זו.
לתכתובת: ד"ר גולן האטמי | gulenhatemi@yahoo.com

התקבל: 10 בדצמבר 2024 | אושר לפרסום: 11 בדצמבר 2024 | פורסם באינטרנט: 18 בדצמבר 2024

מקור:  https://archivesofrheumatology.org/full-text/1618

Sulu B, Hatemi G. New and future perspectives in Behçet's syndrome. Arch Rheumatol. 2024;39(4):511–521. doi: 10.46497/ArchRheumatol.2024.11049

רישיון: מאמר זה פורסם בגישה פתוחה תחת רישיון Creative Commons מסוג Attribution-NonCommercial (CC BY-NC 4.0), המתיר שימוש, הפצה ושכפול – כל עוד ניתן קרדיט הולם, ואין שימוש מסחרי.
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0

"לנוחות הקוראים, צירפנו מקרא של שמות מסחריים של התרופות המוזכרות במאמר. ייתכנו הבדלים בשמות."

המידע בדף זה נועד להעשרה בלבד ואינו מחליף ייעוץ רפואי אישי. לקבלת אבחנה או טיפול רפואי – יש לפנות לרופא מומחה.